7月24日，我校生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院錢海生教授團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《美國化學(xué)會(huì)-納米（ACS Nano）》（IF=16.0，中科院一區(qū)Top），發(fā)表題為《甲基丙烯酰明膠穿刺植入劑負(fù)載Cu0.5Mn2.5O4納米顆粒協(xié)同銅死亡和STING激活增強(qiáng)乳腺癌免疫治療（Gelatin Methacryloyl Xerogel Puncture Implants Loaded with Cu0.5Mn2.5O4 Nanoparticles Synergizes Cuproptosis and STING Activation for Enhanced Breast Cancer Immunotherapy）》的學(xué)術(shù)論文，為穿刺植入遞送藥物和三陰性乳腺癌的免疫治療提供新的實(shí)用策略。我校博士研究生蔣業(yè)春為論文的第一作者，徐令令副教授和錢海生教授為共同通訊作者，我校為唯一作者單位。
抗腫瘤免疫治療通過激活或增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)來精確地攻擊腫瘤細(xì)胞，是一種革命性的腫瘤內(nèi)源性治療理念。然而，免疫治療對(duì)于像乳腺癌這樣的免疫抑制實(shí)體瘤仍然表現(xiàn)出較差的臨床反應(yīng)。這種免疫抑制生態(tài)位可以通過多種途徑扭轉(zhuǎn)，T細(xì)胞在這一過程中起著核心作用。T細(xì)胞的持續(xù)激活依賴于cGAS-STING通路的激活，該通路不僅在先天免疫中很重要，而且是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。傳統(tǒng)的外源性STING激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中存在明顯的局限性：一方面，帶負(fù)電荷的分子結(jié)構(gòu)阻礙了有效穿透細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)遞送效率不理想；另一方面，核酸酶的快速降解結(jié)合網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)介導(dǎo)的非特異性清除機(jī)制顯著降低了治療藥物的體內(nèi)半衰期。
該項(xiàng)研究表明，核膜完整性的破壞或線粒體功能障礙，導(dǎo)致dsDNA的泄漏，是觸發(fā)先天免疫的關(guān)鍵內(nèi)源性信號(hào)。這些內(nèi)源性dsDNA分子與cGAS蛋白的正電荷結(jié)構(gòu)域靜電相互作用，誘導(dǎo)cGAS的構(gòu)象變化。這導(dǎo)致一系列生化反應(yīng)和信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終驅(qū)動(dòng)I型干擾素的表達(dá)。因此，通過激活dsDNA的釋放并結(jié)合免疫治療成為一種值得探索的策略。
錢海生教授團(tuán)隊(duì)在臨床活檢取樣的啟發(fā)下，開發(fā)了一種基于穿刺針輸送的可降解腫瘤植入劑。植入劑由光交聯(lián)的甲基丙烯酰明膠作為底物，可以有效裝載Cu0.5Mn2.5O4納米顆粒（CMO NPs）和富馬酸單甲基（MMF）。在體內(nèi)，植入劑在金屬基質(zhì)蛋白酶的作用下逐漸降解并緩慢釋放藥物。植入劑中加載的CMO NPs誘導(dǎo)癌細(xì)胞銅死亡并與MMF協(xié)同觸發(fā)線粒體損傷，促進(jìn)mtDNA釋放。釋放到細(xì)胞質(zhì)中的mtDNA隨后通過與Mn2+配合激活cGAS-STING通路，觸發(fā)先天免疫應(yīng)答。此外，CMO NPs通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）釋放損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs），并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟。cGAS-STING介導(dǎo)的先天免疫與ICD激活的適應(yīng)性免疫協(xié)同作用，顯著增加腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞浸潤及相關(guān)炎癥因子水平。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CMO NPs通過調(diào)整腫瘤組織中PD-1和PD-L1的水平顯示出與antiPD-1的協(xié)同治療作用。
該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金、安徽省教育廳自然科學(xué)基金的資助。(生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院）